Einfluss einer vorhergehenden Influenza A Virus Infektion auf die angeborene Immunität gegenüber der sekundären Pneumokokkenpneumonie in humanem Lungengewebe

Sekundäre bakterielle Infektionen im Verlauf oder in Folge einer Infektion mit Influenza A Viren (IAV) steigern oftmals die Schwere des Krankheitsverlaufes, was besonders während der IAV Pandemien von 1918, 1968 und 2009 deutlich wurde. Genaue mechanistische Ursachen, welche dieser gesteigerten Kopathogenität zugrunde liegen wurden überwiegend in Tierversuchsmodellen adressiert und sind immunologisch unvollständig. Aufgrund organstruktureller und immunfunktioneller Speziesunterschiede ist ungewiss, inwieweit eine Übertragbarkeit der Daten zwischen Mensch und Maus besteht. Fokus der Arbeit bildete die Analyse potentieller IAV assoziierter Änderungen der angeborenen Immunität, welche sekundäre Pneumokokkeninfektionen in humanem ex vivo Lungengewebe begünstigen. Dafür wurden zentrale Zyto - bzw. Chemokine als Reaktion auf Einzelinfektionen mit dem saisonalen IAV Pan/99(H3N2) sowie Streptococcus pneumoniae D39 mit denen subsequenter viral-bakteriellen Koinfektion verglichen. Ausgelöst durch die antivirale Interferonantwort erfolgte die Reduktion der pneumokokkeninduzierten Bildung von IL-1β und GM-CSF auf translationaler und transkriptioneller Ebene. Vermutlich beeinflussen Typ I und II Interferone die IL-1β Bildung, welches über parakrine Wechselwirkungen an der GM-CSF Regulation beteiligt ist. Auf zellulärer Ebene verursachte IAV die Freisetzung von Typ I, II und III Interferonen aus primären humanen Alveolarepithelzellen vom Typ II. In humanen Alveolarmakrophagen unterdrückten Typ I und II Interferone die pneumokokkeninduzierte IL-1β Freisetzung. Folglich unterblieb die IL-1β-regulierte GM-CSF Sekretion aus Alveolarepithelzellen vom Typ II. Die Ergebnisse zeigen, dass influenzainduzierte Interferone durch die Unterdrückung der IL-1β regulierten Bildung von GM-CSF in humanem Lungengewebe beitragen. Damit unterstützt sie das Verständnis immunologischer Faktoren, welche diesem Krankheitsbild im Menschen pathophysiologisch zugrunde liegen können.Secondary bacterial infections, which occur during or following an IAV infection, exaggerate the severity of the course of disease up to a lethal outcome, clearly recognizable during the fatal IAV pandemics from 1918, 1968 or 2009. Particular mechanisms underlying this exaggerated viral-bacterial copathogenity were almost solely addressed using animal models and are immunologically incomplete. Due to structural and immunofunctional interspecies differences the transferability of data between human and mice remains indeterminate. The study mainly purposed to investigate IAV associated modulations of innate immunity, which potentially facilitates secondary pneumococcal pneumonia in primary human ex vivo lung tissue. Hence secretion of central cyto- and chemokines initiated by single infection with the seasonal IAV Pan/99(H3N2) or the bacterium Streptococcus pneumoniae D39 were compared to subsequent viral-bacterial coinfection. In context of an antiviral interferon response the pneumococcal induced translation and transcription of IL-1β and GM-CSF were reduced. Probably type I and type II interferons affect generation of IL-1β, which participates in the regulation of GM-CSF by paracrine interactions. On a cellular basis the infection of primary human alveolar epithelial cells type II (AECII) with IAV triggered the release of interferon type I, II and III. In human alveolar macrophages type I and II interferons suppressed the pneumococcal induced release of IL-1β. Consequently, the IL-1β regulated generation of GM-CSF in AECII was impeded. The present study indicates, that influenza related induction of interferons suppresses the IL-1β related release of GM-CSF in human lung tissue. Thereby it takes part in contributing to pathophysiological comprehension of immunological factors underlying this copathogenity