Bases moleculares e electrofisiológicas da influência da actividade autonómica na génese e manutenção da fibrilhação auricular paroxística

Tese de doutoramento, Medicina (Fisiologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2010Bases Moleculares e Electrofisiológicas da Influência da Actividade Autonómica na Génese e Manutenção da Fibrilhação Auricular Paroxística As propriedades electrofisiológicas auriculares são uma componente fundamental do substrato arrítmico da FA, contribuindo para a ocorrência de circuitos de reentrada, com múltiplas ondas de propagação, através de actividade ectópica, da redução heterogénea dos PRE e da velocidade de condução na superfície auricular. A demonstração no Homem e em modelos experimentais da importância de focos arritmogénicos, localizados sobretudo nas VP, e da evidência de espirais (rotores) com condução fibrilhatória para o restante tecido auricular, permitiu reforçar o papel das características eléctricas das aurículas e VP na indução e manutenção de episódios de FAP. As alterações da refractariedade local e da velocidade de condução, dependem dos processos de transporte nos canais iónicos ao nível da membrana celular, da distribuição e função das junções de hiato (conexinas) e da arquictectura celular. Além disso, a FA per si pode causar uma sequência de modificações, num processo complexo de adaptação fisiopatológica das aurículas à actividade fibrilhatória envolvendo as correntes iónicas e as propriedades electrofisiológicas, designado por remodelagem auricular, que facilita não só a recorrência, como a perpetuação da arritmia. Diferentes estudos têm sugerido que o início, manutenção e interrupção da FA são dependentes de múltiplos factores que modificam as propriedades eléctricas das aurículas e VP, tornando complexa a definição do contributo dos diferentes mecanismos envolvidos na fisiopatologia desta arritmia. O SNA tem sido considerado como tendo um papel potencial na modulação das condições necessárias ao substracto electrofisiológico auricular para a ocorrência de FA, sugerindo-se ter influência na arritmogénese das aurículas e VP, mas podendo também apresentar alterações das funções autonómicas resultantes da própria FA, num processo de remodelagem autonómica. A compreensão da base celular e da dinâmica complexa dos fenómenos moleculares, iónicos e electrofisiológicos subjacentes à génese da FA, bem como a sua relação com as flutuações da actividade autonómica, constituem uma área de importância crescente na investigação dos mecanismos arritmogénicos da FA. A FA representa uma das situações mais heterogéneas em arritmologia, envolvendo múltiplas causas e factores de risco, triggers e mecanismos de manutenção da arritmia num substrato electrofisiológico que tem sido associado à influência do SNA. A interacção complexa da actividade autonómica e coração pode explicar as dificuldades da análise e correlação entre os aspectos clínicos da FA e dados resultantes de modelos experimentais. A inervação autonómica cardíaca intrínseca compreende pelo menos 7 plexos ganglionares, que parecem actuar numa rede interactiva, e que apresentam maior concentração de terminações nervosas na parede posterior da AE e na zona de inserção das VP esquerdas. Apesar da evidência de que o SNA pode influenciar o substrato arritmogénico criando condições facilitadoras para a ocorrência de FA, tem sido aceite que a proporção de doentes que se integra num grupo específico de FA de etiologia neurogénica é pequena, permanecendo controversa a importância da contribuição relativa dos sistemas simpático e parassimpático nas alterações electrofisiológicas e dos canais iónicos envolvidos na FA, e sua relação directa com o início, manutenção e interrupção da arritmia. Têm sido documentadas flutuações do tónus autonómico e da actividade reflexa envolvendo variações bruscas do SNA que culminam em episódios de FAP, admitindo-se que a ocorrência de “descargas” simpático-vagais possa ser particularmente pró-fibrilhatória. Estudos recentes têm mesmo sugerido que, além da influência nas situações de FA isolada, o SNA possa desempenhar também um papel importante na ocorrência de FA em presença de cardiopatia subjacente. No entanto, permanecem controversos os dados relativos à dinâmica da actividade autonómica associada à génese da FAP. A nível cardiovascular, a disfunção da regulação autonómica pode associar-se a diversos distúrbios patológicos, envolvendo incapacidade de adaptação cardiovascular e/ou, anomalias de reflexos cardiovasculares, que incluem a taquicardia sinusal em repouso, síndrome de taquicardia postural ortostática, hipotensão ortostática, hipertensão arterial, síncope neurocardiogénica ou arritmias cardíacas. No entanto, o papel atribuído aos reflexos arteriais e cardiopulmonares na mediação das alterações autonómicas observadas na FA permanece ainda pouco claro. A possibilidade de que a hiperactividade autonómica ao nível dos plexos ganglionares cardíacos, com repercussões importantes na electrofisiologia das aurículas e VP, possa ter um papel na génese dos episódios de FAP tem levado alguns centros a incluir a ablação dos plexos ganglionares na estratégia terapêutica da FA. O atingimento dos plexos ganglionares pelas lesões obtidas com energia de radiofrequência tem sido proposto como um dos mecanismos de sucesso na ablação do antro das VP. Também a eliminação de áreas onde se obtêm reflexos vagais durante as aplicações de radiofrequência parece associar-se a maior sucesso no tratamento ablativo da FA. Por outro lado, os resultados da desinervação vagal parcial mostraram redução, aumento ou mesmo efeito neutro na incidência de FA no pósoperatório de cirurgia cardíaca, o que evidencia a necessidade de melhorar a informação nos aspectos metodológicos desta abordagem terapêutica. O desenvolvimento de modelos de investigação básica em colaboração com técnicas da experiência clínica que permitam interpretar fenómenos no âmbito da biologia molecular e electrofisiologia auricular associados ao papel da actividade autonómica na génese e manutenção da FA, poderá representar um contributo para a prevenção e tratamento desta arritmia. Neste trabalho procurámos contribuir para uma visão global e abrangente da influência autónomica na fisiopatologia da FAP numa perspectiva translacional. Abordámos a importância relativa de aspectos da electrofisiologia auricular na vulnerabilidade para indução e manutenção de FA e sua relação com a modulação da actividade do SNA, bem como o comportamento da actividade simpática e parassimpática durante manobras provocativas da função autonómica em doentes com FAP, e estudámos o papel da estimulação autonómica em propriedades electrofisiológicas das aurículas e VP, na vulnerabilidade para FA e na expressão genética de proteínas dos canais iónicos e conexinas no modelo animal. Os resultados dos estudos electrofisiológicos numa população de 50 doentes com FAP mostraram que, apesar de mais de 1 ano de episódios recorrentes de arritmia, em cerca de 30% dos casos não se induziu FA com o protocolo de estimulação auricular. Os valores médios dos PRE aumentaram progressivamente da AD para o SC proximal e distal, sendo significativamente mais altos no SC (p<0,01), sem diferenças entre os grupos com e sem indução de FA relativamente aos valores de PRE medidos nos diferentes locais. No entanto, nos doentes com indução reprodutível de FA os valores de dispersão da refractariedade eram significativamente superiores (105±78 ms vs 49±20 ms; p=0,01), sendo >40 ms em mais de 90% dos casos (p=0.05). Por outro lado, não houve diferença significativa da dispersão da refractariedade entre os grupos com indução de FA auto-limitada e FA mantida justificando intervenção terapêutica (82±65 ms vs. 80±55 ms, p=NS). A análise com regressão logística, para determinar a associação de variáveis clínicas, ecocardiográficas e electrofisiológicas com vulnerabilidade para FA, mostrou que a dispersão da refractariedade auricular foi o único marcador de risco com valor predizente para inducibilidade de FA (p <0.05). Noutro estudo, em que se evidenciou aumento dos intervalos de condução eléctrica auricular, da duração dos electrogramas e da actividade fraccionada em doentes com FAP (FAP vs. controlo, p<0.05), apesar de ligeiras variações, não houve diferenças significativas na taxa de inducibilidade de FA durante modulação autonómica (56% em basal, 69% com manobras provocativas e 50% após bloqueio autonómico farmacológico, p=NS). Os resultados não mostraram alterações dos tempos de condução auricular durante estimulação autonómica, mas no grupo com indução de FA mantida houve um aumento significativo da condução interauricular (p<0.05) e do tempo de activação auricular esquerdo (p<0.01) induzido pela estimulação vagal. Além disso, ocorreu um aumento da heterogeneidade na duração dos electrogramas auriculares durante as manobras provocativas, abolido após bloqueio farmacológico do SNA. Mostrámos também que, nestes doentes, os PRE respondem de forma heterogénea à modulação autonómica, diminuindo na AD durante estimulação vagal, mostrando maior redução no AAD durante estimulação simpática em doentes com indução de FA, e aumentando no SC distal após bloqueio autonómico. A dispersão da refractariedade auricular diminuiu significativamente após bloqueio farmacológico do SNA, sugerindo um papel protector potencial na modificação do substrato electrofisiológico relacionado com a vulnerabilidade para FA. Os resultados dos estudos da regulação cardiovascular durante manobras provocativas da função autonómica numa população de 90 doentes com FAP mostraram que durante a fase inicial do ortostatismo passivo, apesar de valores de PA basais semelhantes ao grupo de voluntários saudáveis, a PA tem uma subida mantida nos doentes, sem diferenças relativamente à FC. Na análise da variabilidade dos intervalos RR com transformada de wavelets, que permite a decomposição no domínio tempo-frequência, com respectiva caracterização e localização de alterações no equilíbrio do SNA, os doentes da FAP, quando comparados com o grupo controlo, tiveram valores de LF (relacionados com a modulação simpática) mais baixos em posição supina e durante os dois primeiros minutos de stress ortostático. Na banda HF (reflectindo actividade parasimpática), os valores foram mais baixos em posição supina e durante o movimento basculante da mesa de inclinação e a relação LF/HF (utilizada como um indicador do balanço simpático-vagal) foi também mais baixa durante o movimento de inclinação e no 2º minuto de ortostatismo. Durante a fase inicial de adaptação ao ortostatismo não ocorreram diferenças significativas relativamente à variabilidade da PA sistólica. A análise com wavelets durante outras manobras provocativas que evocam alterações do fluxo autonómico simpático, evidenciou diferenças significativas no comportamento da banda LF da variabilidade da PA durante esforço isométrico e na resposta pressora ao frio, comparando com o grupo de indivíduos saudáveis. Tendo em consideração a importância da actividade do SNA como um dos factores determinantes do baroreflexo, estudámos a função do baroreflexo arterial, em posição supina e durante o período de adaptação ao ortostatismo, utilizando o método sequencial e considerando como parâmetros o número de rampas da PA sistólica, a sensibilidade do baroreflexo e o índice de eficácia do baroreflexo. Demonstrámos que os doentes com FAP apresentam uma função do baroreflexo diminuída, com consequentes diferenças na resposta da PA. Sendo consensual que respostas neurocardiogénicas durante o teste de inclinação são mais frequentes em jovens e atribuídas a reflexos autonómicos com predomínio da activação vasovagal, estudámos um grupo de idosos com FAP sem antecedentes de síncope, com o objectivo de avaliar a susceptibilidade para desencadear mecanismos reflexos associados a síncope neurocardiogénica. Durante o teste de inclinação a 70º, sem fármacos provocativos, ocorreram respostas positivas (vasodepressora ou mista) em 20,5% do grupo com FAP (26,3% do subgrupo sem cardiopatia associada) e em 23,5% do grupo controlo (28,5% do subgrupo sem cardiopatia associada), com síncopes recorrentes de etiologia desconhecida e sem história de FA (p=NS), sendo o tempo decorrido até à síncope/pré-síncope semelhante nos dois grupos (15,8±8 vs. 16±9 minutos, FAP e controlo, respectivamente; p=NS). Em 3 casos com FAP (8,8%) registaram-se também períodos auto-limitados de FA durante o teste de inclinação, sugerindo que a modulação autonómica também possa contribuir para o aparecimento de FAP naquelas condições. Os trabalhos que avaliaram o impacto da estimulação autonómica aguda no substrato electrofisiológico e vulnerabilidade para FA, realizados em 50 coelhos com inervação cardíaca preservada, permitiram validar este modelo in vivo no estudo da interacção do SNA com a fisiopatologia da FA. Os resultados mostraram que, em condições basais, os PRE das VP, AD e AAD são inferiores aos medidos na AE e AAE, registando-se um atraso da condução auricular na activação da AD para as VP (variável durante estimulação autonómica), com uma taxa de inducibilidade de FA entre 35% e 50%, de acordo com o local de estimulação rápida, e uma duração média de 1.0 a 2.6 s. Durante estimulação vagal, o intervalo de condução interauricular aumentou significativamente, os PRE diminuiram nos locais auriculares avaliados, sem aumento na dispersão da refractariedade, e a taxa de indução e a duração de FA variaram de 65% a 100% (p <0.05), e de 3.6 s a 14.0 s (p <0.01), respectivamente. Documentaram-se episódios de taquicardia das VP em 8% das experiências. Em 70% dos episódios de FA com duração >10s a arritmia cessou imediatamente após interrupção da estimulação vagal. Com estimulação simpática, os intervalos de condução auricular diminuiram, os PRE tiveram redução significativa no AAE, e a inducibilidade e duração de FA variaram entre 65% e 76% (p=NS) e 1.8 s a 9.6 s (p <0,05), respectivamente. A estimulação simpático-vagal aumentou o tempo de condução interauricular, diminuiu os PRE nos locais avaliados e aumentou a taxa de inducibilidade e duração de FA para 75% a 100% (p <0.05) e 3.5 s a 6.0 s (p