Implication du système ubiquitine protéasome dans le noyau accumbens lors de l'élaboration et du maintien de comportements addictifs induits par les opioïdes

L'addiction est définie comme l'usage compulsif d'une substance en dépit de ses conséquences néfastes. Les propriétés renforçantes des drogues d'abus conduisent à une usurpation pathologique des circuits neuronaux servant aux apprentissages appétitifs. Ces neuro-adaptations, telles que la plasticité synaptique et les changements morphologiques des neurones, partagent de nombreuses similarités avec les mécanismes mis en jeu lors de la formation d'une mémoire à long terme. Dans l'hippocampe de rongeurs, la dégradation protéique par le système ubiquitine protéasome (SUP) joue un rôle primordial dans la plasticité synaptique et la formation de la mémoire. Cependant l'activité du SUP n'est pas restreinte à la plasticité hippocampique et à la mémoire mais est aussi impliquée dans les adaptations cellulaires induites par un traitement morphinique à long terme sur des cultures de neuroblastomes. Au vu de ces similarités, le point majeur restant à élucider est donc quelle est l'implication du SUP dans l'établissement des propriétés renforçantes des drogues d'abus in vivo. Le noyau accumbens (NAcc), un important point de convergence du circuit de la récompense, joue un rôle majeur dans ces propriétés renforçantes et participe à la transition entre un usage contrôlé et un usage compulsif des drogues. Le but de ce travail était donc d'évaluer la nécessité du SUP dans le NAcc de rongeurs lors du développement de comportements induits par les opioïdes. Nous avons dans un premier temps vérifié qu'une injection de morphine in vivo induisait bien une dégradation protéique dans le NAcc. Nous avons ensuite déterminé quelles étaient les conséquences de l'inhibition de la dégradation protéique, grâce à des injections locales de lactacystine, un inhibiteur du SUP, dans le NAcc, pendant l'établissement d'un grand nombre de paradigmes expérimentaux couramment utilisés pour tester les propriétés renforçantes des drogues. Ce travail nous a donc permis de définir clairement un rôle primordial de la dégradation protéique dans le NAcc lors de l'acquisition de comportements dirigés par les des effets renforçants opioïdes menant à l'addiction.Addiction is defined as a compulsive use of a substance despite negative consequences. High reinforcing properties of drugs of abuse lead to pathological usurpation of neural processes that normally serve reward-related learning. In recent years, it was shown that the transition to addiction depends on plastic changes in the reward system. These neuro-adaptations, such as synaptic plasticity and changes in neuronal morphology, share many similarities with mechanisms involved in long-term memory (LTM). In the hippocampus of rodents, protein degradation by the ubiquitin proteasome system (UPS) plays a crucial role in synaptic plasticity and memory. Nevertheless UPS activity is not restricted to hippocampal plasticity and long-term memory storage but is also involved in cellular adaptations induced by long-term morphine treatments in neuroblastoma cultures. An important question is, therefore, whether the UPS is necessary for the in vivo reinforcing properties of drugs of abuse. The nucleus accumbens (NAcc), an important point of convergence in the reward circuitry, plays a major role in the reinforcing properties of drugs of abuse and participate in the transition from recreational to compulsive drug use. The purpose of the present work was therefore to evaluate the necessity of UPS in the NAcc for the development of opiate-induced behaviors in rodents. First, we investigated whether injection of morphine in vivo could induce protein degradation in the NAcc. Then, our strategy was to determine the effects of protein degradation blockade by locally injecting lactacystin, a proteasome inhibitor, in the NAcc during the establishment of a wide range of standard behavioral paradigms commonly used to test morphine reinforcement. This strategy allowed us to provide compelling evidence for a role of protein degradation in the NAcc in the establishment of goal-directed behaviors induced by opiate reinforcing effects that lead to addiction