Caractérisation des réarrangements de PAX5 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques B

PAX5 est un facteur de transcription essentiel dans le développement lymphocytaire B. Il est altéré dans près de 40% des leucémies aiguës lymphoblastiques de type B (LAL-B). Nous avons caractérisé des anomalies cytogénétiques l'impliquant dans les LAL-B. Sa délétion est associée à BCR-ABL1 ou E2A-PBX1, ce qui suggère que cette altération est secondaire dans la leucémogenèse. En présence d'une cassure interne de PAX5, les caryotypes sont simples. Ceci souligne le caractère initiateur de ces d'altérations. Nous avons identifié NCoR1, DACH2, GOLGA6 et TAOK1 comme nouveaux partenaires de fusion de PAX5. Ces fusions n'ont pas de caractéristiques communes exceptées la conservation du domaine de liaison à l'ADN de PAX5. Nous avons testé l'impact de ces mutants sur la différenciation B par un système murin inductible ex-vivo. Nos travaux présentent des modifications des propriétés de différenciation, de survie cellulaire et d'apoptose inhérentes à l'expression de divers mutants.PAX5 is an essential transcription factor of B-cell differentiation. It is altered in almost 40% of B-cell acute lymphoblastic leukaemia (B-ALL). We have described its cytogenetic alterations in these diseases. Its allelic deletion is associated with BCR-ABL1 or E2A-PBX1. PAX5 deletion appears as a secondary event in B-ALL. We have shown that patients harbouring an intragenic PAX5 breakpoint display simple karyotypes. This result highlights that these events are initiating events in B-ALL. We have identified NcoR1, DACH2, GOLGA6 and TAOK1 as new PAX5 fusion partners. We have not identified common function or structure between all these partners, excepted that all the fusion genes conserve the DNA binding domain of PAX5. To evaluate the involvement of several mutants in leukemogenesis, we have tested their effect using a murine ex-vivo inducible B-cell differentiation system. Our work shows that these mutants are able to modify parameters such as differentiation, apoptosis and proliferation