Les adipocytes associés au cancer : nouveaux acteurs de la progression tumorale : un lien entre obésité et cancer

La progression tumorale a été récemment reconnue comme étant le produit d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les cellules qui constituent le microenvironnement, les adipocytes sont celles dont le rôle a été le moins bien caractérisé, malgré le fait que les adipocytes représentent le composant cellulaire majoritaire du microenvironnement de certaines tumeurs, comme par exemple le cancer du sein, ou le cancer invasif de la prostate. L'identification du rôle des adipocytes dans la progression tumorale a toute son importance car il a été démontré dans des études épidémiologiques que l'obésité est un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers. En effet comme le montre les résultats d'une vaste étude menée à l'institut Curie, les patientes atteintes de cancer du sein, et qui de surcroit sont obèses, présentent des tumeurs plus agressives définies par un stade plus avancée et avec une propension plus élevée à donner des métastases. Outre sa fonction de réservoir d'énergie, l'adipocyte est une cellule endocrine active, capable de sécréter une grande variété de facteurs incluant, des chimiokines, des facteurs de croissance, des molécules pro-inflammatoires, qui peuvent réguler le comportement des cellules cancéreuses. Nous avons montré, que la co-culture en 2D, pendant 3 à 5 jours, de cellules tumorales avec des adipocytes, soit issus de la différenciation in vitro de la lignée murine 3T3-F442A, soit issus de la différenciation de précurseurs adipocytaires provenant de réductions mammaires, entrainait une augmentation des capacités invasives et migratoires des cellules tumorales, cet effet étant plus marqué pour des lignées faiblement invasives. Des expériences chez l'animal ont donné des résultats comparables. Les souris qui ont été injectées avec des 4T1 co-cultivées avec des adipocytes, présentent davantage de métastases pulmonaires que les souris qui ont été injectées avec des 4T1 non co-cultivées. Les adipocytes, quant à eux, lorsqu'ils sont co-cultivés avec les cellules tumorales, présentent un phénotype activé. La sécrétion de marqueurs pro-inflammatoires comme l'IL-6 ; l'IL-1ß est retrouvée chez ces adipocytes, ainsi qu'une augmentation de metalloprotéases comme la MMP-11. L'IL-6, selon nos résultats étant impliqué dans la modification du phyénotype des cellules tumorales, leur conférant une augmentation des capacités invasives. De plus, ces adipocytes acquièrent un phénotype fibroblastique qui se caractérise par une délipidation et une perte des marqueurs d'adipocytes matures, suggérant une réorientation des ces adipocytes associés au cancer, qui pourraient participer, par le biais de leurs sécrétions à la réaction desmoplastique observée dans les cancers du sein. De plus, nous avons également observé que les acides gras libérés au cours de la lipolyse des adipocytes, induite par les cellules tumorales, pouvaient être récupérés et stockés sous forme de triglycérides par les cellules tumorales elles-mêmes. Nos résultats ont montré que, plus les cellules tumorales cocultivées étaient capables d'accumuler des acides gras sous forme de triglycérides, plus leurs capacités d'invasion, étaient augmentées. De plus, l'inhibition de la ß-oxydation, voie enzymatique impliquée dans l'utilisation des acides gras, grâce à l'utilisation de l'étomoxir (inhibiteur de CPT-1, enzyme de la ß-oxydation) diminue les capacités invasives des cellules tumorales co-cultivées. Tous ces éléments suggèrent donc que les adipocytes ont véritablement un rôle à jouer dans la progression tumorale car ils permettent l'acquisition d'un phénotype invasif grâce à leur sécrétion de cytokines et d'acides gras. Ce cercle vicieux pourrait être amplifié dans un contexte d'obésité, et cela pourrait contribuer à expliquer le mauvais pronostic des patientes obèses, atteintes d'un cancer du sein.The tumor progression was recently recognized as the product of a dynamic interaction between tumor cells and their microenvironment. Among the cells type which compose the microenvironment, adipocytes are the ones whose role was the least well characterized, in spite of the fact that adipocytes represent the main component of microenvironment in certain tumor models, as for example breast cancer, or the invasive prostate cancer. The role of fat cells in tumor progression has a great interest because it was demonstrated in epidemiological studies that the obesity is a factor of poor prognosis in numerous cancers. Indeed as shown the results of a vast study led by the Curie institute, patients affected by breast cancer, and who are obese, exhibit more aggressive tumors defined by a more advanced stage and/or lymph node involvment. Besides its function of energy storage, adipocyte is an endocrine cell, able to secrete a variety of molecules including, chemokines, growth factors, pro-inflammatory molecules, which can regulate the behavior of cancer cells. We have shown that the co-culture in 2D for 3 to 5 days, of tumoral cells with adipocytes (coming from in vitro differentiation of the murine cell line 3T3-F442A, or coming from the differentiation of precursors of mammary reductions), induce an increase of the invasive and migratory capacities of tumor cells, this effect being more marked for weakly invasive cell lines. Mice injected with 4T1 co-cultivated with adipocytes, exhibit more lung metastases than mice injected with 4T1 not co-cultivated. Adipocytes, in turn, when they are co-cultivated with the tumor cells, exhibit an activated phenotype. The secretion of pro-inflammatory markers as IL-6; IL-1 ß is increased, as well as an increase of metalloproteases as the MMP-11. IL-6, according to our results is involved in the modification of the phenotype of tumor cells, conferring them, an increase of the invasive capacities. Furthermore, these adipocytes acquire a fibroblastic phenotype that is characterized by a delipidation and a loss of markers of mature adipocytes, suggesting a reorientation of these cancer-associated adipocytes, which could contribute, by means of their secretions to the desmoplastic reaction observed in breast cancers. Furthermore, we also observed that free fatty acids released during the lipolysis of adipocytes, can be uptake and stored in lipid droplets by tumor cells. Our results have shown that, more co-cultivated tumor cells are able to store fatty acids, more their invasive capacities were increased. Furthermore, the inhibition of ß-oxidation pathway, enzymatic way involved in the fatty acids use, thanks to etomoxir (an inhibitor of CPT-1, enzyme involved in ß- oxidation pathway) decreases the invasive capacities of co-cultivated tumor cells. All these elements suggest that adipocytes really have a role to play in the tumor progression since they allow the acquisition of an invasive phenotype thanks to cytokine secretions and fatty acids release. This vicious circle could be amplified in a context of obesity, and it could contribute to explain the poor prognosis observed in obese patients, affected by breast cancer