Autophagie und Wirtszellapoptose-Überlebensstrategien von Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (S. aureus) ist weltweit eine der häufigsten Ursachen von ernstzunehmenden bakteriellen Infektionskrankheiten. S. aureus ist in der Lage verschiedene nicht-professionelle Phagozyten, wie Epithelzellen, Endothelzellen, Fibroblasten, und Keratinozyten, zu infiltrieren und zu töten. Die Zytotoxizität von S. aureus wird mit der Pathogenese von invasiven und metastasierenden S. aureus Infektionen in Verbindung gebracht. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass S. aureus kurz nach der Aufnahme in HeLa-Zellen von Rab7-positiven Phagoendosomen in Autophagosomen übergeht. Die Autophagosomen sind morphologisch durch ihre Doppelmembran und die LC3-Kolokalisation charakterisiert. In aus der Maus stammenden atg5-/- embryonalen Fibroblasten kann sich S. aureus weder vermehren noch die Zellen töten. Die S. aureus enthaltenden Autophagosomen säuern nicht an und akquirieren auch kein LAMP-2. Dies deutet darauf hin, dass S. aureus die Reifung der Autophagosomen und damit verbundene phago-lysosomale Fusion blockiert. Die Bakterien nutzen das Autophagosom als Nische zum intrazellulären Überleben, zur Replikation und treten schließlich aus dem Autophagosom in das Zytoplasma der Wirtszelle über. S. aureus induziert Wirtszelltod, welcher unabhängig von Caspasen verläuft. Der Zelltod vollzieht sich abhängig von dem autophagosomalen Protein ATG5 und weist morphologisch eine extreme Vakuolisierung auf. Dieser Mechanismus wird als Autophagie-Zelltod (Programmierter Zelltod Typ II) beschrieben. S. aureus Stämme, welche defizient in dem globalen Virulenzregulator agr sind, gelangen nicht in Autophagosomen und werden von der Wirtszelle über den phagoendosomalen Abbauweg eliminiert. Durch die Induktion von Autophagie mit Rapamycin kann die Fähigkeit zur intrazellulären Replikation in Autophagosomen, wie auch die Wirtszelle zu töten, in agr�defizienten S. aureus wieder hervorgerufen werden. S. aureus agr-abhängige Faktoren sind für den Übergang in Autophagosomen und den über Autophagie vermittelten Wirtszelltod verantwortlich. Die Ergebnisse dieser Arbeit führen zu dem Schluss, dass der Übergang von S. aureus in Autophagosomen essentiell für die intrazelluläre Replikation, den Übergang in das Zytoplasma und die damit verbundene Zytotoxizität ist