PROGETTAZIONE E SINTESI DI PIRROLDERIVATI AD ATTIVITA' ANALGESICA

PROGETTAZIONE E SINTESI DI PIRROLDERIVATI AD ATTIVITA’ ANALGESICA. Dr. Giovanni Esposito XXI ciclo di Scuola di Dottorato in Scienza del Farmaco. Tutor Prof. M.V. Diurno. Gli amminoalchilindoli (AAI), di cui i derivati morfolinici Pravadolina e WIN 55,212-2 rappresentano i principali esponenti, presentano un’attività analgesica riconducibile all’interazione con i recettori CB1 e CB2 del sistema cannabinoide. La letteratura ha di recente riportato l’attività cannabinomimetica di una classe di molecole strettamente correlate agli AAI ma che presentano un nucleo pirrolico e una catena alchilica al posto dell’alchilammina in posizione 1. Queste molecole, tra cui il composto JWH-030, vengono classificate come nonAAI a causa dell’assenza del sostituente basico sulla catena alchilica. Sulla base dei requisiti strutturali dei più potenti amminoalchilindoli il nostro gruppo di ricerca ha sintetizzato una serie di molecole che hanno strette analogie strutturali con AAI e nonAAI. I composti preparati hanno mostrato una interessante attività analgesica mediata dalla interazione con i recettori CB1 del sistema cannabinoide. Tali composti erano caratterizzati da un nucleo indolico o indol-2,3-dionico, una catena alchilamminica o alchilammidica in posizione 1 e una funzione imminoarilica o amminoarilica in posizione 3. Allo scopo di chiarire ulteriormente le correlazioni struttura attività di queste molecole, in questa tesi viene presentata la progettazione razionale e la sintesi di sei nuovi gruppi di composti, in cui il nucleo indolico o indolonico viene invariabilmente sostituito dal nucleo pirrolico, coerentemente con la validità di questa sostituzione nel passaggio dagli AAI ai derivati non-AAI pirrolici: I serie- derivati morfolinici: il nucleo pirrolico presenta un residuo aromatico o alifatico variabile in posizione 2 o 3 e un sostituente etilmorfolinico fisso in posizione 1 con lo scopo di studiare la relazione tra l’attività cannabinomimetica e l’orientazione e la natura chimica dei sostituenti e verificare l’importanza del nucleo morfolinico, tipico degli AAI più potenti ma non dei nonAAI. II serie- derivati piperidinici: per definire il ruolo dell’ossigeno morfolinico nei confronti del legame al sito recettoriale, il nucleo pirrolico presenta un sostituente etilpiperidinico fisso in posizione 1 e un residuo aromatico variabile in posizione 2 o 3 del pirrolo. III serie- derivati aminoalcolici: in posizione 1 dell’anello pirrolico è presente una porzione N-etil-β-aminoalcolica chirale variabile derivata rispettivamente dagli aminoacidi L-Alanina, L-Valina, L-Prolina ed L-Fenilalanina; la posizione 3 è occupata da un residuo p-metossibenzoilico fisso, in analogia alla Pravadolina . IV serie- derivati ftalimmidici: l’anello pirrolico presenta un residuo aroilico variamente sostituito; in posizione 1 viene mantenuto il sostituente ftalimmidico caratteristico degli esponenti indolonici più attivi, ma è stata effettuata l’eliminazione del linker etilico in alcuni composti della serie. V serie- derivati piridinici: un nucleo pirrolico di base supportante in posizione 3 una porzione aromatica variamente sostituita, mentre in posizione 1 è stato posto un sostituente fisso di natura piridincarbossamidica, in modo da verificare l’effetto di una diminuzione della flessibilità di questa porzione della molecola sulla capacità di interazione con il recettore CB1 e nel contempo consentire la formazione di eventuali legami H o π-stacking con la controparte recettoriale. VI serie- derivati dialchilpirrolici: un nucleo pirrolico sostituito in posizione 2 da un residuo fisso metilene-4-naftilamminico e diversamente sostituiti in posizione 4 con diverse ammine cicliche mediante un linker metilenico. Tutti i composti sintetizzati sono stati sottoposti ad uno screening farmacologico in vivo per la valutazione dell'attività analgesica mediata da recettori cannabinoidi CB1. L'attività analgesica registrata ha confermato l'ipotesi di attività cannabinomimetica dei composti preparati, e i risultati del saggio di spiazzamento con agonisti recettoriali è in accordo con un'attività agonista per i recettori CB1. I saggi di binding hanno dato risultati molto interessanti ed alcuni termini delle serie hanno dato valori di affinità paragonabili al WIN 55,212-2