A szívizom endogén adaptációja, szignál mechanizmusok, terápiás megfontolások: kísérletes és klinikai vizsgálatok = Endogenous adaptation of the myocardium, survival signals, therapeutic considerations: experimental and clinical investigations

A pályázatban vizsgáltuk a miokardium endogén adaptációjával kiváltható protektív mechanizmusok molekuláris és celluláris folyamatait és klinikai lehetőségeit. Újszülött patkány kamrai szívizomzatából izolált sejteken monitoroztuk a pre- és posztkondicionálást követően indukált urocortin és PACAP /pituitary adenylate cyclase activating polypeptide/ termelődésének időbeli lefolyását. Igazoltuk a neuropeptidek szerepét a mitokondriumok védelmét biztosító K-ATP csatornák aktivációjához vezető intracelluláris jelátviteli folyamatokban. Kimutattuk továbbá a hemoxigenáz-1 intracelluláris expresszióját és cytoprotektív hatását a miokardium késői prekondicionálásában. Nyulakon végzett állatkísérletes modelleken leírtuk az adaptáció szignálmechanizmusaiban kulcsszerepet játszó NFkB és AP-1 transzkripciós faktorok indukciójának dinamikáját, valamint igazoltuk, hogy az acetilszalicilátok - a COX-2 inhibició mellett - irreverzibilisen blokkolják az adaptáció NFkB függő útvonalát. Humán vizsgálatainkat a hagyományosan nyitott / extracorporeális keringés/ és pumpa nélküli (off-pump) technikával végzett szívsebészeti beavatkozásokat követően végeztük el. A kialakuló oxidatív stressz és gyulladásos válaszreakciók mértékét és időbeli lefolyását egy héten át monitorozva szignifikáns különbséget találtunk a reakciók mértékében és időbeli lefolyásában, igazolva az off-pump technika prioritását. | We examined the molecular and cellular pathways and clinical prospects of the protective mechanisms focused to endogenous adaptation of the myocardium. Cell culture, animal models, and clinical patients have been investigated to clerify the molecular background of ischaemic pre-and postconditioning, and adaptation reactions evoked by endogenous neuropeptides. Dynamism of urocortin and PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide) induction were investigated in neonatal rat myocardial cell culture. We described the role of these neuropetides in the signaling of K-ATP channel activation. The protective role of heme oxigenase-1 in delayed preconditioning was also demonstrated. In a rabbit model we described the dynamism of NFkB and AP-1 transcription factors activation in the process of delayed preconditioning. Our investigation has been confirmed that acelylsalicylates - besides COX-2 inhibition - could irreversible block the NFkB dependent signaling of the endogenous adaptation. We investigated the conventional open (extracorporal circulation) and off-pump techniques in patients, operated by coronary bypass surgery . During one week period we have found significant advantages of off-pump technique versus extracorporeal circulation, in the degree and time course of evoked oxidative stress and systemic inflammatory responses