A novel interaction partner of plasminogen in regulation of fibrinolysis

Die Fibrinolyse stellt einen lebenswichtigen Mechanismus zur Aufrechterhaltung des hämostatischen Gleichgewichtes dar. Durch die Auflösung von Blutgerinnseln (Thromben) mit Hilfe des Enzyms Plasmin wirkt es der Koagulation entgegen. Plasmin baut Fibrinpolymere ab welche den Hauptbestandteil von Thromben darstellen. Dabei stellt die Aktivierung von inaktivem Plasminogen zu aktivem Plasmin einen wesentlichen Schritt dieses durch eine Vielzahl an Enzymen regulierten Prozesses dar. Zusätzlich ermöglicht Plasmin die Migration von z.B. Immun- und Endothelzellen. Aufgrund seines breiten Wirkungsspektrums spielt Plasmin samt seinen regulierenden Molekülen nicht nur in physiologischen, sondern auch in pathologischen Prozessen eine wichtige Rolle. Im Fall von Morbus Alzheimer sind sowohl der Gehalt an Plasminogen als auch die Aktivität von Plasmin im Gehirn vermindert. Weil Plasmin das Peptid Amyloid-beta abbaut, welches die für Alzheimer Dementia charakteristischen senilen Plaques bildet, könnte es eine zentrale Rolle in der Entstehung oder im Verlauf dieser Krankheit spielen. Andererseits ermöglicht Plasmin die Metastasierung von Krebszellen durch den Abbau von Komponenten der extrazellulären Matrix. So können Tumorzellen dem Immunsystem oder lokalen Nähstoff-Beschränkungen entkommen. In der vorliegenden Arbeit wird ein neuer Regulator des fibrinolytischen Systems charakterisiert. Die Bindung an Plasminogen und die daraus resultierenden Konsequenzen werden mithilfe von molekularbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden untersucht. Schließlich wird ein synthetisches, von diesem regulatorischen Protein abgeleitetes Peptid vorgestellt, welches einen therapeutischen Ansatz darstellen könnte.Fibrinolysis represents an essential mechanism for maintenance of the haemostatic balance. Herein, in the process regulated by a multitude of enzymes, the activation of inactive protease plasminogen to the active plasmin describes a crucial step. By resolving blood clots (thrombi), plasmin counteracts blood coagulation. Plasmin degrades fibrin polymers, which represent the main components of thrombi. In addition to clot resolving, plasmin is commonly used by cells, e.g. immune and endothelial cells, to facilitate migration. Based on its broad spectrum of activity, plasmin and its regulatory molecules not only play an important role in various physiological but also in pathological processes. In case of Alzheimer’s disease, plasminogen levels as well as plasmin activity in the brain are reduced, which could play a role in development or progression of this disease. On the other hand, plasmin facilitates metastasis of cancer cells by degrading extracellular matrix components, thereby allowing tumor cells to invade tissues, evade the immune system or local nutrient limitations. In the following work a novel regulator of the fibrinolytic system is characterized. Its binding to plasminogen and functional consequences are investigated by the use of molecular biological, biochemical and cell biological methods. Ultimately, a synthetic peptide derived from this regulatory protein is presented, which might provide a therapeutic tool