Novel insights into xenobiotic transport by organic anion transporting polypeptides (OATPs) and OATP-expression profiling in ovarian carcinoma and other solid tumors

Elf Mitglieder der Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Familie wurden im Menschen identifiziert. Sie sind für die Na+-unabhängige zelluläre Aufnahme einer großen Vielfalt an Substanzen verantwortlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, die mögliche Rolle der OATPs, die in verschiedenen Krebsarten vorhanden sind, darunter von Brust, Knochen, Leber und Ovarien, zu untersuchen. In einer ersten Studie wurde transportervermittelte Aufnahme von Paclitaxel in X. laevis Oozyten, die sämtliche OATPs exprimierten und in Ovarialkarzinomzelllinien, gemessen. OATP1B1 konnte mit einem Km-Wert von 0.6µM als neuer Paclitaxel-Transporter identifiziert werden, was auf eine hohe Affinität zu diesem Taxan hindeutet. Danach wurde die Expression sämtlicher OATPs und einiger ABC-Transporter in malignen Proben von 191 Ovarialkarzinompatientinnen bestimmt. OATP3A1 zeigte eine signifikante Korrelation mit dem FIGO-Stadium der Tumore. Darüber hinaus wurden OATP6A1, ABCB2 und ABCC2 als hochsignifikante Prediktoren für das „Disease free survival“ von Ovarialkarzinompatientinnen identifiziert. In zusätzlichen Studien konnten wir in Krebsgeweben unterschiedliche OATP-Expressionsmuster im Vergleich zu Normalgewebe bzw. gutartigen Tumoren zeigen. Im Allgemeinen wurden im Normalgewebe der Brust sowie des Knochens höhere OATP-Expressionsspiegel, verglichen mit malignem Gewebe, detektiert. In Leberkarzinom beobachteten wir eine Zunahme von OATP2A1 und 5A1 sowohl in primären als auch in sekundären Tumoren, wohingegen sich verstärkte OATP4A1-Expression auf sekundäre Tumore beschränkte. Unterschiedliche Expressionsmuster einzelner OATPs deuten auf spezifische Funktionen hin, die möglicherweise den Transport von wichtigen zellulären Signalmolekülen bzw. von in der Therapie verwendeten Medikamenten einschließt.Eleven members of the organic anion transporting polypeptides (OATP) family have been identified in humans. They are responsible for the Na+ independent cellular uptake of a broad range of substances. The aim of this thesis was to investigate the possible role of OATPs present in various cancer entities including breast, bone, liver and ovary. In the first study, carrier-mediated uptake of paclitaxel was studied in X. laevis oocytes expressing all known human OATPs and in ovarian cancer cell lines. OATP1B1 could be identified as an uptake transporter for paclitaxel showing a Km value of 0.6 µM indicating high affinity to this taxane. Subsequently, the expression status of OATPs and several ABC transporters was assessed in malignant specimens from 191 ovarian cancer patients. OATP3A1 was significantly correlated with the FIGO stage of tumors. Moreover, OATP6A1, ABCB2 and ABCC3 were identified as highly significant predictor for the disease free survival of ovarian cancer patients. In additional studies we showed distinct OATP expression patterns in cancer tissues compared to normal tissue or benign tumors. In general, higher OATP levels were detected in normal tissues compared to malignant ones in breast cancer as well as bone cancer. In liver cancer, we observed upregulation of OATP2A1 and 5A1 in primary and secondary hepatic tumors but OATP4A1 was only upregulated in secondary hepatic tumors. The distinct expression pattern for individual OATPs in tumor cells suggest their specific functions which may involve transport of molecules important for cellular signaling as well as of drugs used in therapy