Conditional logistic regression and odds ratio multifactor dimensionality reduction for the analysis of interactions of environmental risk factors and the 5-HT2A --1438 G/A polymorphism in anorexia nervosa

Es ist bekannt, dass das Serotonin-System mit Essverhalten und Essstörungen in Zusammenhang steht. Im Zuge jüngerer genetischer Forschung wurden mehrere sogenannte Polymorphismen im Serotonin-System identifiziert. Einer davon ist der 5-HT2A --1438 G/A Polymorphismus im Gen für den 5-HT2A Rezeptor (HTR2A). Das A Allel und der AA Genotyp dieses Polymorphismus wurden in einigen Studien mit Anorexia Nervosa in Zusammenhang gebracht. Andere Studien wiederum konnten diese Assoziation nicht replizieren. Die Assoziation konnte auch in dieser Studie nicht repliziert werden. Die verwendete Stichprobe bestand aus Patientinnen dreier europäischer Zentren, die an Anorexia Nervosa litten, und deren gesunden Schwestern als Kontrollgruppe. Die uneinheitlichen Ergebnisse der Assoziationsstudien legen nahe, dass womöglich auch Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen. In der vorliegenden Arbeit wurden als neuer Ansatz neben den Einflüssen des 5-HT2A --1438 G/A Polymorphismus und Umweltrisikofaktoren (erhoben mittels des Oxford Risk Factor Interviews) auch deren Wechselwirkungen untersucht. Die Auswertung erfolgte mittels bedingter logistischer Regression als auch mit der Odds Ratio Multifactor Dimensionality Reduction Methode. Letzteres ist ein relativ neues, modell- und parameterfreies Verfahren aus dem Data Mining Bereich, das speziell für die Identifikation von Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Wechselwirkungen entwickelt wurde. Mittels bedingter logistischer Regression konnte kein genetischer Haupteffekt des 5-HT2A --1438 G/A Polymorphismus gefunden werden, der das Risiko einer Anorexia Nervosa Diagnose erhöhen würde. Von den fünf untersuchten Umweltrisikofaktoren gingen drei mit einem erhöhten Risiko einher (disruptive events, interpersonal problems und family dieting environment). Bezüglich der vermuteten Wechselwirkungen konnte auch lediglich eine knapp nicht-signifikante Wechselwirkung identifiziert werden. Personen mit dem Genotyp AG scheinen bei einem vorhandenen Umweltrisiko in der Domäne family dieting environment eine (relativ zu dem Genotyp GG) leicht verminderte Wahrscheinlichkeit für eine Diagnose von Anorexia Nervosa aufzuweisen. Die Odds Ratio Multifactor Dimensionality Reduction Methode stützt diese mögliche Wechselwirkung nicht. Sie identifizierte allerdings Interaktionen zwischen verschiedenen Umweltfaktoren (Domänen disruptive events, interpersonal problems und parental problems). Eine mögliche moderierende Wirkung des 5-HT2A --1438 G/A Polymorphismus in Bezug auf den Erkrankungsbeginn (age of onset) wurde schon in früheren Artikeln diskutiert. In dieser Arbeit wurde dies mittels multipler linearer Regression bestätigt. Nach dem Ausschluss eines Ausreißers ergab sich ein genetischer Haupteffekt: Personen mit Genotyp AA zeigten einen verspäteten Beginn der Essstörung (relativ zu Personen vom Genotyp GG). Zusätzlich identifizierte die Analyse Wechselwirkungen. Während bei Personen mit Genotyp AA mehr Ereignisse aus der Domäne disruptive events mit einem späteren Beginn der Erkrankung zusammenhängen, scheint diese Beziehung für Personen mit den Genotypen AG und GG nicht zu gelten. Weiters wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von genetischen und Umwelteffekten (und deren Wechselwirkungen) auf den Schweregrad der Erkrankung untersucht (erfasst durch den niedrigsten Body Mass Index). Es konnten keine genetischen Haupteffekte oder Wechselwirkungen gefunden werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass in der Studie keine signifikanten genetischen Haupteffekte oder Wechselwirkungen gefunden wurden, die das Risiko einer Diagnose von Anorexia Nervosa beeinflussen würden (es wurde lediglich eine knapp nicht-signfikante Wechselwirkung zwischen dem AG Gentotyp und family dieting environment gefunden, die aber durch die Odds Ratio Multifactor Dimensionality Reduction Methode nicht bestätigt wurde). Ebensowenig wurden genetische Haupteffekte oder Wechselwirkungen in Bezug auf den Schweregrad der Essstörung gefunden. Der 5-HT2A --1438 G/A Polymorphismus dürfte aber Einfluss auf den Krankheitsbeginn haben (sowohl als Haupteffekt als auch in Form einer Wechselwirkung).The serotonin system is known to play a role in eating behavior and eating disorders. Recently, a number of polymorphisms have been identified in the serotonin system, one of them being the --1438 G/A polymorphism in the gene for the 5-HT2A receptor (HTR2A). The A allele and the AA genotype have been associated with the diagnosis of anorexia nervosa in some studies. Other studies did not confirm the association. In this paper, the association could not be replicated in a 1-1 matched sib-pair sample collected in three European centers. The sample consisted of 89 subjects suffering from anorexia nervosa and their 89 healthy sisters as controls. The inconsistent findings on the association of the 5-HT2A --1438 G/A polymorphism suggest that not this polymorphism alone is responsible for the development of anorexia nervosa. As a new approach, the interactions of the 5-HT2A --1438 G/A polymorphism and five environmental risk domains (assessed by the Oxford Risk Factor Interview) are evaluated by the use of conditional logistic regression and odds ratio multifactor dimensionality reduction. The latter method is a model-free, nonparametric data-mining strategy that was specifically developed for identifying gene-environment and gene-gene interactions in relatively small samples. The conditional logistic regression analysis did not find any significant genetic main effect that altered the risk of being diagnosed with anorexia nervosa. Concerning the environmental risk factors, the domains of disruptive events, interpersonal problems, and family dieting environment significantly increased the risk for anorexia nervosa. For the presumed interaction effects, only borderline significance could be shown. The AG genotype might act protectively in presence of distressing events in the family dieting environment domain. The odds ratio multifactor dimensionality reduction analysis did not support that interaction. But it revealed interactions between environmental domains disruptive events, interpersonal problems, and parental problems. The two methods came to somewhat similar conclusions concerning the genetic influence of the 5-HT2A --1438 G/A polymorphism on the risk for anorexia nervosa. It was also suggested that the 5-HT2A --1438 G/A polymorphism might be a modifying factor in the age of onset. This issue was investigated with a linear regression model. After exclusion of an outlier, the model found a significant genetic main effect. The AA genotype seems to delay the onset of anorexia nervosa. Being distressed by disruptive events seems to constitute an environmental risk that also seems to delay the onset. Furthermore, a significant interaction effect of the AA and AG genotype with the environmental domain disruptive events was found: Both genotypes seem to lead to an earlier onset of anorexia nervosa in presence of distressing disruptive events, compared to subjects with GG genotype. The paper also investigated possible genetic and environmental main and interaction effects with respect to the life-time severity of anorexia nervosa (assessed by the lowest body mass index, BMI). The analysis did not reveal any significant genetic main or interaction effects. In summary, the study found no genetic main or interaction effect when the outcome of interest was the diagnosis (only a borderline significant interaction effect between the AG genotype and family dieting environment, which was not confirmed by the OR MDR analysis). Neither were there any genetic effects influencing life-time severity (assessed by lowest BMI). But there were genetic main and interaction effects in the prediction of age of onset