Die Rolle von Adiponectin für die monozytäre Expression von Galectin-3 bei Übergewicht und Typ 2 Diabetes mellitus

Adipositas ist eines der bedeutendsten, gesundheitspolitischen Probleme von Industrienationen in unserer Zeit und es ist davon auszugehen, dass durch eine steigende Prävalenz in den kommenden Jahren die Bedeutung der mit Adipositas assoziierten Folgeerkrankungen noch weiter zunehmen wird. Den vollen Ausprägungsgrad dieses Krankheitsbildes stellt das metabolische Syndrom dar, das seinerseits das Auftreten von zahlreichen, damit assoziierten Komplikationen begünstigt. Angesichts dieser Tatsachen ist es ein wichtiges Unterfangen, die Zusammenhänge zwischen Adipositas und der Ausprägung des metabolischen Syndroms zu erforschen, um neue Therapieoptionen zu gewinnen und präventive Maßnahmen ergreifen zu können. Adipositas ist eine Form einer latent verlaufenden, chronisch progredienten Entzündungsreaktion, wie an der Zunahme von Entzündungsparametern im Serum ersichtlich ist. Daneben spielt in der Pathogenese ein verändertes Sekretionsprofil von Adipokinen wie Adiponectin eine wesentliche Rolle. Das Hormon Adiponectin zeichnet sich durch seine antiinflammatorischen, antidiabetogenen und antiatherosklerotischen Effekte aus. Bei Adipositas sind verminderte Serumwerte des Hormons messbar. Galectin-3 ist ein Protein mit proinflammatorischen Eigenschaften und scheint an der Entwicklung einer gestörten Glukosetoleranz beteiligt zu sein. Daher war es Ziel dieser Arbeit, die Wirkung von Adiponectin auf Galectin-3 zu analysieren. Hierzu wurden primäre Monozyten in vitro mit Adiponectin stimuliert und die zellulären sowie löslichen Galectin-3-Spiegel untersucht. Des Weiteren wurden drei Kollektive bestehend aus Normalgewichtigen, Übergewichtigen und Typ 2 Diabetikern erstellt, um Veränderungen im Stoffwechsel, wie sie bei der Entstehung des metabolischen Syndroms auftreten, detektieren zu können. Anschließend wurde die Galectin-3-Expression in den drei Gruppen erhoben und miteinander verglichen. Die in vitro Ergebnisse demonstrierten, dass Adiponectin Galectin-3 auf mRNA-Ebene sowie die zelluläre und extrazelluläre Proteinmenge reduziert. Die inverse Korrelation von endogenem zu exogenem Galectin-3 deutet darauf hin, dass Adiponectin neben der Proteinsynthese von Galectin-3 auch dessen Freisetzung oder Degradierung regulieren könnte. Die durchgeführten Untersuchungen zur Charakterisierung des zugrunde liegenden Signalwegs von Adiponectin erachteten eine Beteiligung der AMPK für wahrscheinlich, da AMPK-Agonisten wie Metformin und AICAR in gleicher Weise wie Adiponectin die Galectin-3-Menge verringern, während der AMPK-Inhibitor Compound C imstande ist, die Wirkung von Adiponectin auf Galectin-3 aufzuheben. Ein weiteres Bindeglied in der Signaltransduktion scheint die p38 MAP-Kinase zu sein. Es kann daher angenommen werden, dass Adiponectin über den Adiponectinrezeptor AdipoR1 die AMPK und p38 MAP-Kinase aktiviert und hierdurch eine Verminderung der Galectin-3-Expression bewirkt. Zur Bestätigung der Hypothese ist jedoch die Durchführung zusätzlicher Experimente mit weiteren, mehr spezifischen Inhibitoren notwendig. Die Auswertung der Daten in den drei Kollektiven ergab eine signifikante Erhöhung der basalen zellulären Galectin-3-Werte bei Monozyten von Übergewichtigen und Typ 2 Diabetikern im Vergleich zu normalgewichtigen Kontrollen, wohingegen das lösliche Galectin-3 abnahm. Die Veränderungen von Galectin-3 lassen sich zumindest teilweise durch eine Verringerung von Adiponectin erklären, obwohl es nicht gelang, eine Korrelation von zellulärem oder löslichem Galectin-3 zur Adiponectingesamtmenge zu erheben. Ein Grund hierfür mag sein, dass Adiponectin Isoform-spezifische Effekte ausüben kann und in den Versuchen Adiponectin eingesetzt wurde, das Hexamere und Komplexe mit höherem Molekulargewicht bildet. Die Reduktion von löslichem Galectin-3 bei Typ 2 Diabetikern in Kombination mit der negativen Korrelation von löslichem zu zellulärem Galectin-3 kann eventuell als ein Hinweis für eine Störung der Galectin-3-Freisetzung im Rahmen des metabolischen Syndroms gewertet werden. Sowohl zelluläres als auch lösliches Galectin-3 korrelieren mit dem BMI der Spender, wohingegen kein Zusammenhang mit LDL, HDL und Nüchtern-Blutzucker-Werten besteht. Weder eine Stimulation mit freien Fettsäuren noch eine Cholesterindepletion zeigten Auswirkung auf Galectin-3, so dass die Galectin-3-Spiegel nicht den Grad der Dyslipidämie widerspiegeln. Im Vergleich zu den Kontrollkollektiven konnte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 exogen zugeführtes Adiponectin keine Abnahme von zellulärem wie auch löslichem Galectin-3 erreichen. Diese Tatsache lässt die Entstehung einer Adiponectinresistenz bei Typ 2 Diabetikern vermuten. Der Anstieg von antiapoptotischem zellulärem und die Reduktion von proapoptotischem löslichem Galectin-3 im Rahmen von Diabetes mellitus Typ 2 kann wahrscheinlich die Regulation der Apoptose von Immunzellen beeinflussen und auf diese Weise die chronisch inflammatorische Reaktion unterstützen. Darüber hinaus ist vorstellbar, dass eine Verminderung von löslichem Galectin-3, welches an der Infektabwehr durch die Bindung an Pathogenen und die Aktivierung von phagozytären Zellen beteiligt ist, mit zur Störung des Immunsystems bei Typ 2 Diabetikern beiträgt