Charakterisierung der molekularen Mechanismen des Adipokins Adiponectin bei der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

Ziel dieser Arbeit war es die Rolle von Adiponectin in der Leber bei der Entstehung und Progression der NASH zu untersuchen. Dabei wurde der Effekt von Adiponectin auf Activin A und Follistatin in verfetteten und nicht verfetteten Hepatozyten untersucht und der Einfluss dieses Adipokins auf die Wirkung von TGF-β in der Leber genauer betrachtet. Außerdem wurde die Rolle von Chemerin bei der NAFLD untersucht und der Einfluss von Adiponectin auf die Expression dieses Proteins und seines Rezeptors CMKLR1 in Hepaozyten bestimmt. Die Adiponectinserumkonzentration war in steatotischen Patienten und Mäusen mit Diätinduzierter NASH und Fibrose verringert. Zudem war die hepatische Proteinmenge von AdipoR2 in der Fettleber geringer. Daher ist anzunehmen, dass die Adiponectinwirkung in der NAFLD reduziert ist. Adiponectin induziert Activin A und reduziert dessen Inhibitor Follistatin in nicht verfetteten Hepatozyten in einer in-vitro Kultur von primären humanen Hepatozyten. Die Verfettung von Hepatozyten mit Palmitinsäure verhindert den induktiven Effekt von Adiponectin auf Activin A. Es konnte gezeigt werden, dass bei diesem Prozess die Palmitinsäure TGF-β im Überstand der Zellen erhöht und dieses dann über einen Alk5 und SMAD3 abhängigen Signalweg den Adiponectineffekt auf Activin A inhibiert. In weiteren in-vitro Stimulationsversuchen zeigte sich, dass Adiponectin in primären humanen Hepatozyten über Aktivierung der AMPK und NF-κB und in hepatischen Sternzellen den TGF-β Pseudorezeptor BAMBI induziert. In Hepatozyten hatte die Überexpression von BAMBI eine Reduktion der TGF-β induzierten CTGF Proteinmenge zur Folge. Zudem führte die Stimulation von primären Hepatozyten mit Adiponectin für sich bereits über eine Aktivierung von PPAR-α zu einer Reduktion dieses TGF-β Aktivators. Adiponectin konnte auch die TGF-β induzierte Phosphorylierung von SMAD2 und SMAD3 in Hepatozyten verringern. Dieser Effekt wurde auch durch Aktivierung von PPAR-α mit dem Agonisten WY14643 erreicht, woraus man schließen kann dass dieses intrazelluläre Signalmolekül auch bei der Adiponectinwirkung eine entscheidende Rolle spielt. Es konnte gezeigt werden, dass Chemerin beim Menschen in relaiv großer Menge von den Hepatozyten produziert wird. In-vitro inhibiert dieses Protein in diesen Zellen die Insulinwirkung. Adiponectin vermindert zwar die Freisetzung von Chemerin aus den Hepatozyten, erhöhte aber die Menge des Rezeptors CMKLR1 auf diesen Zellen. Adiponectin könnte somit die Wirkung von Chemerin aber auch weiterer CMKLR1 Liganden wie Resolvin erhöhen