Untersuchungen zur Bedeutung der 2-P-Domänen-Kaliumkanäle TASK1 und TASK3 für die Funktion der Nebenniere

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welche Konsequenzen die genetische Deletion der 2-P-Domänen-Kaliumkanäle TASK1 bzw. TASK3 für Regulation der Aldosteronsekretion in der Nebenniere der Maus hat. Das Mineralokortikoid Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet und hat großen Einfluss auf den Wasser- und Elektrolythaushalt. Störungen der Mineralokortikoid-Homöostase können zu krankhaften Veränderungen wie Bluthochdruck führen. Die Stimulation der Aldosteronsekretion durch Angiotensin II (Ang II) und hohes Plasma K+ hängt von einer hohen K+-Hintergrundleitfähigkeit der Glomerulosazellen ab. Bisherige Daten aus der Literatur sprachen dafür, dass TASK1 und TASK3 durch Ang II gehemmt werden und maßgeblich das Membranpotential der Glomerulosazellen bestimmen. Während dieser Hypothese Zellkultur-Experimente zugrunde lagen, bot die Untersuchung der Knockout-Mäuse die Möglichkeit, die Bedeutung dieser K+-Kanäle für die Funktion der Nebenniere auch in vivo aufzuklären. Adulte task1-/- Mäuse wiesen einen ausgeprägten Hyperaldosteronismus auf, der auf das weibliche Geschlecht beschränkt war und nicht durch physiologische Regulatoren der Aldosteronsekretion, die über verschiedene Salzdiäten stimuliert wurden, beeinflusst werden konnte. Dieser primäre (Renin-unbhängige) Hyperaldosteronismus führte zu einer Hypertension und einer verstärkten Aktivierung des epithelialen Na+-Kanals (ENaC). Die Normalisierung des Blutdrucks durch Behandlung mit dem Mineralokortikoidrezeptor-Blocker Canrenoat spricht für eine erhöhte Na+-Reabsorption mit nachfolgender Volumen¬expansion als Ursache dieser Hypertension. Immunfluoreszenzfärbungen mit Hilfe eines Antikörpers gegen die Aldosteronsynthase zeigten einen geschlechtsabhängigen Einfluss der TASK1-Deletion auf die Lokalisation der Aldosteronsynthase innerhalb der Nebennierenrinde: Während Wildtypmäuse und adulte männliche task1-/- Mäuse eine normale Zonierung der Nebenniere mit Expression der Aldosteronsynthase in der Zona glomerulosa aufwiesen, fehlte bei weiblichen task1-/- Mäusen die Aldosteronsynthase in der Zona glomerulosa und wurde stattdessen in tieferen kortikalen Zellschichten (überwiegend Zona fasciculata) exprimiert. Demnach scheint die Ursache für den primären Hyperaldosteronismus der weiblichen task1-/- Mäuse in der gestörten Zonierung der Nebenniere und dem gleichzeitigem Verlust der normalen Regulation der Aldosteronsekretion zu liegen. Weitere Untersuchungen unterstreichen die Bedeutung der Geschlechtshormone: Die Dezonierung der Nebenniere bestand bei task1-/- Mäusen vor der Pubertät geschlechtsunabhängig. Kastrierte männliche task1-/- Mäuse waren nicht mehr in der Lage, eine normale Zonierung auszubilden. Eine Testosteronbehandlung führte bei weiblichen task1-/- Mäusen zur Aufhebung der Dezonierung. Elektro¬physiologische Untersuchungen an primär kultivierten adrenokortikalen Zellen mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik sprechen dafür, dass andere K+-Kanäle (z.B. TASK3 oder TREK1) die TASK1-Deletion bei adulten männlichen Mäusen kompensieren. Der Hyperaldosteronismus der weiblichen task1-/- Mäuse konnte durch Behandlung mit Glucocorticoiden aufgehoben werden. Möglicherweise spielen Veränderungen der TASK1 Expression auch bei der Entstehung einer bisher noch unverstandenen Form des Glucocorticoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus beim Menschen eine Rolle. Die Untersuchung der task3-/- Mäuse zeigte, dass TASK3 ebenfalls an der Ausbildung einer normalen Nebennierenfunktion beteiligt ist: Bei adulten Mäusen verursachte die TASK3-Deletion eine abgeschwächte Stimulierbarkeit der Aldosteronsekretion durch hohes Plasma K+. Junge task3-/- Mäusen wiesen einen geschlechtsunabhängigen Hyperaldosteronismus auf, der - im Gegensatz zu den task1-/- Mäusen - nicht durch eine Zonierungsstörung der Nebenniere verursacht wurde. Die erhobenen Daten unterstreichen die Bedeutung von TASK1 und TASK3 für die normale Regulation der Aldosteronsekretion. Mit dem Nachweis der von TASK1 determinierten Zonierung der Nebenniere konnte eine bisher in dieser Form unbekannte Funktion von Kaliumkanälen aufgedeckt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen außerdem auf eine mögliche Beteiligung von TASK1 und TASK3 an der Entstehung krankhafter Veränderungen des Mineralokortikoidhaushalts beim Menschen hin