Die Rolle genetischer Varianten des Adipozytokins Visfatin und des Signaltransduktors Phosphatidylinositol-3-kinase bei kardiometabolischen Erkrankungen

Das Adipozytokin Visfatin (pre-B-cell colony-enhancing factor, PBEF) und der Phosphatidylinositol-3`-Kinase (PI3K)-Pathway sind vermutlich in die Pathophysiologie von speziellen kardiometabolischen Erkrankungen wie z. B. dem Metabolischen Syndrom und seine Einzelkomponenten (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Arterielle Hypertonie) sowie der Koronaren Herzerkrankung unter Einbeziehung des Akuten Koronarsyndroms involviert. In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob spezielle Genvarianten des PBEF1- und des PIK3CA-Gens eine bedeutende Rolle in der Suszeptibilität dieser komplex genetischen Erkrankungen spielen. Die Hypothese soll bekräftigt werden, dass es besondere SNPs (single nucleotide polymorphisms) und Haplotypen gibt, welche einen signifikanten Einfluss sowohl auf klinische Parameter des Lipid- und Glukosemetabolismus als auch auf das Vorkommen von oben genannten kardiometabolischen Erkrankungsphänotypen haben. Aufgrund der biologischen Funktion und Lokalisation von PBEF1 und PIK3CA wurden beide Gene zur Durchführung einer Kandidatengenuntersuchung herangezogen. Eine SNP-, Linkage Disequilibrium (LD)- und eine Haplotypstrukturanalyse wurde bezüglich der PBEF1-Genregion (544 kb) und der PIK3CA-Region (297 kb) vorgenommen. Pro Genregion wurden 12 SNPs untersucht. Die LD-Analyse zeigte einen LD-Block, welcher 9 SNPs (PBEF1) bzw. 7 SNPs (PIK3CA) enthielt. In beiden Kandidatengenuntersuchungen wurde sowohl eine unabhängige Allgemeinbevölkerung als Kontrollpopulation verwendet, welche aus 1 678 Probanden bestand (MONICA Augsburg left ventricular hypertrophy substudy), als auch eine Herzinfarktfamilienpopulation (HIFAM). Zusätzlich wurde in der PBEF1-Analyse eine weitere Myokardinfarktpopulation (KORA) zur Assoziation herangezogen. Aufgrund der niedrigen Genotypisierungsrate des PBEF1-SNP rs2302559 (90,56 %) wurde dieser nicht für die weitere Assoziationsanalyse verwendet. In der Allgemeinbevölkerung sowie in der HIFAM-Evaluation wurde eine Assoziation zwischen drei häufigen Haplotypen und HDL-, LDL-Cholesterinspiegel, Taillenumfang sowie der Dyslipidämierate festgestellt (PBEF1). Die SNP-Analyse der HIFAM- und KORA-Population zeigte eine Assoziation zwischen vier SNPs (rs10953501, rs 10953501, rs4730153 und rs1319313) und den BMI-Werten bzw. der Adipositasrate (PBEF1). In der geschlechtsspezifischen Auswertung der Allgemeinbevölkerung war der SNP rs1319313 mit signifikanten Veränderungen der HbA1c-Werte bei den Frauen verknüpft. In der PIK3CA-Evaluation der Allgemeinbevölkerung gab es eine signifikante Beziehung zwischen zwei SNPs (rs9290679 and rs2032700) und dem HbA1c-Spiegel sowie dem Erkrankungsphänotyp Diabetes mellitus: Bei beiden SNPs war ein spezieller Genotyp mit hohen HbA1c-Werten sowie einer hohen Inzidenz des Diabetes mellitus assoziiert. Der SNP rs7615076 war signifikant in ein anderes Assoziationsergebnis involviert: Das Vorkommen eines speziellen Genotyp dieses SNPs war mit einer erhöhten Myokardinfarktrate verbunden (PIK3CA). Diese Untersuchungsergebnisse stärken die Hypothese, dass spezielle genetische Varianten des PBEF1- bzw. des PIK3CA-Gen Einfluss sowohl auf klinische metabolische Parameter als auch auf kardiometabolische Erkrankungsphänotypen haben