Polyhydroxylierte Thiazolidinlactame als Peptidbausteine

Das Thema dieser Arbeit war die Synthese von polyhydroxylierten, bizyklischen Dipeptidisosteren, hierauf basierender Modellpeptide und die Strukturanalyse dieser Verbindungen in Lösung mittels NMR. Es wurden mehrere diesbezügliche Thiazolidinlactame mit unterschiedlichen Ringgrößen (7,5; 6,5; 5,5) dargestellt. Auch wurden Methoden entwickelt, die entsprechenden Hydroxylgruppen selektiv zu modifizieren. So konnte durch Benzylierung einer Hydroxylgruppe eine Phenylalaninseitenkette imitiert werden, auch war es möglich, selektiv an verschiedenen Positionen eine Stickstofffunktion einzuführen, wobei sich zeigte, daß eine dieser Verbindungen in der Lage ist, Calciumionen zu binden. Ferner wurde noch ein aromatischer bizyklischer Dipeptidbaustein erhalten, welcher als Fluoreszenzmarker im Peptidrückgrat fungieren kann. Zusätzlich wurden noch für einige Reaktionen mechanistische Untersuchungen durchgeführt, welche neue Erkenntnisse über die Bizykluskondensation und die Stereoselektivität der Stickstoffeinführung erbrachten. Mit diesen Bizyklen wurden dann noch lineare und zyklische Modellpeptide synthetisiert. So wurden u.a. sechs zyklische Hexapeptide (z[7,5Bic-AS-7,5Bic-AS], AS: Gly, L-Phe, D-Phe) erhalten. Die Strukturanalyse über NMR sowie die Ergebnisse der Röntgenstrukturanalyse zeigten, daß sich die beiden Bizyklen jeweils in der i und i+1 Position einer Beta-Schleife befinden, während die AS die i+2 Position populiert. Beide Schleifen sind über eine Amidbindung in ein Wasserstoffbrücken Netzwerk mit den Hydroxylgruppen eingebunden. Ferner konnte eine Abhängigkeit des Schleifentyps (Beta-I bzw. Beta-II) von der Art der eingebauten Aminosäure (AS) beobachtet und bestimmt werden. Es wurde ein Modell entwickelt welches in der Lage ist, die konformationellen Verhältnisse aller sechs Hexapeptide zu beschreiben. Auch wurden noch lineare alternierende Peptide ([7,5Bic-AS]n, n = 1-6) synthetisiert und mittels NMR, auf ihre strukturellen Eigenschaften in Lösung untersucht. Hierdurch war es möglich, jeweils einen Vorschlag für ein Hauptkonformer dieser Verbindungen auszuarbeiten, wobei sich aber zeigte, daß infolge Umorientierung der Amidbindung (Amid-Flip) zwischen Bizyklus (Carboxyterminus) und der folgenden Aminosäure, ein Gleichgewicht mehrerer Konformationen vorliegt, wobei die bevorzugte Ausrichtung dieser Bindung wieder abhängig von der entsprechenden AS (Gly, L-Phe, D-Phe) war