1,1,3,3,3-Pentafluoropropene and hexafluoropropene chiral secondary amine adducts – synthesis and application in fluorination reactions

Wydział Chemii: Zakład Syntezy i Struktury Związków OrganicznychSzerokie spektrum aktywności biologicznej, a także zaskakujące właściwości związków fluoro-organicznych wzbudzają zainteresowanie tą dziedziną chemii wśród wielu grup badawczych na całym świecie. Atom fluoru, a także wiązanie C-F wykazują odmienne właściwości elektronowe w porównaniu z atomem wodoru oraz wiązaniem C-H, które w zdecydowany sposób wpływają na właściwości cząsteczek organicznych. W środowisku naturalnym istnieje niewiele pochodnych fluoroorganicznych, a ich szerokie zastosowanie w wielu dziedzinach życia, pociąga za sobą potrzebę opracowywania nowych bardziej skutecznych i selektywnych metod ich otrzymywania. Jedną z takich metod jest reakcja dehydroksyfluorowania, czyli substytucja nukleofilowa grupy hydroksylowej w cząsteczkach alkoholi atomem fluoru. Synteza nowych związków o właściwościach fluorujących, z grupy α-fluoroamin, w reakcji chiralnych drugorzędowych amin alifatycznych i cyklicznych z 1,1,3,3,3-pentafluoropropenem oraz heksafluoropropenem, a także badanie ich skuteczności i selektywności w reakcjach dehydroksyfluorowania prostych alkoholi oraz pochodnych węglowodanów jest tematyką niniejszej rozprawy doktorskiej. W pracy zaprezentowano badania nad regio- oraz stereoselektywnością reakcji dehydroksyfluoro-wania trzeciorzędowych alkoholi – pochodnych di-O-izopropylidenoheksofuranozy z wykorzysta-niem DAST oraz PFPDEA (odczynnika z grupy α-fluoroamin). Rozpatrując strukturę otrzymanych fluorowanych pochodnych ustalono konfigurację D-gluko na atomie węgla C-3 pierścienia heksofuranozy. W kolejnym etapie pracy zsyntetyzowano nowe czynniki fluorujące w reakcji 1,1,3,3,3-pentafluoropropenu oraz heksafluoropropenu z chiralnymi drugorzędowymi aminami alifatycznymi dostępnymi handlowo oraz z chiralnymi drugorzędowymi aminami cyklicznymi otrzymanymi z L-proliny. Nowe czynniki o właściwościach fluorujących testowano w reakcjach z mieszaninami racemicznymi prostych alkoholi drugorzędowych. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, iż nowootrzymane odczynniki z grupy α-fluoroamin są efektywnymi czynnikami o właściwościach fluorujących, o porównywalnej skuteczności do już znanych z literatury odczynników należących do tej samej grupy. Jednocześnie ustalono, iż centrum chiralne w cząsteczce reagenta fluorującego nie miało znaczącego wpływu na stereochemię reakcji dehydroksyfluorowania, gdyż otrzymane fluorki były mieszaninami racemicznymi. W pracy podjęto również badania nad regio- oraz stereoselektywnością reakcji dehydroksyfluoro-wania wcześniej otrzymanych mieszanin diastereoizomerów alkoholi z zastosowaniem jako czynników fluorujących nowych związków, a także porównano ich skuteczność na podstawie reakcji fluorowania tych samych mieszanin alkoholi z DAST, odczynnikiem Ishikawy oraz PFPDEA. Na podstawie uzyskanych wyników wywnioskowano, iż na przebieg reakcji fluorowania wpływ ma przede wszystkim struktura substratu.Introducing of fluorine atom(s) into organic molecules modifies substantially their physical, chemical and biological properties. This effect is especially apparent in a group of fluorinated carbohydrates and their derivatives. The substitution of a hydrogen atom or a hydroxyl group in parent compounds with the fluorine atom is now a common strategy in the course of developing new drug candidates. Dehydroxyfluorination is one of the methods of introducing a fluorine into organic compounds. Fluoroamino reagents (FAR) are widely employed in organic synthesis for the transformation of alcohols and carbonyl compounds into fluorides. This PhD thesis presents data on the synthesis and application of 1,1,3,3,3-pentafluoropropene and hexafluoropropene chiral secondary amine adducts as new fluorinating agents for the conversion of alcohols into corresponding fluorides. The aim of the researches was also to determine the mechanism of dehydroxyfluorination. In the first part of PhD thesis, the study towards stereo- and regioselectivity of the dehydroxyfluorination of various tertiary alcohols derived from 1,2;5,6-di-O-isopropylidenegluco-furanose has been presented. The next part of the research it was synthesis of the title compounds, which was based on the nucleophilic addition of chiral secondary amine, which was obtained from L-proline, to the double bond of hexafluoropropene and gave a mixture of two products: α-fluoroenamine and α-fluoroamine in different molar ratios. In reaction with 1,1,3,3,3-pentafluoropropene only unsaturated product α-fluoroenamine was obtained. In both cases the formation of by-products occured. Several amines were used to synthesis of adducts and then these new fluorinating reagents were exploited in the reaction of dehydroxyfluorination of many alcohols. The title compounds were found to be efficient agents for the conversion of alcohols into the corresponding fluorides. The by-products of dehydroxyfluorination can be used as building blocks for synthesis of trifluoromethylsubstituted compounds, which constitute a particular class with specific properties, such as high lipophilicity